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再下一城人类蛋白质图谱计划绘制健康人体组织图谱

发布时间:2019-03-14 15:59 来源:未知 编辑:admin

  原题目:再下一城,人类卵白质图谱打算绘制健康人体组织图谱

  景杰学术/解读

  编者按:描述细胞中卵白质表达和活性的调控因子是生物学中最根基的研究课题之一。跟着卵白质组和转录组阐发手艺的前进,人们开展了大规模的组学阐发。人类卵白质图谱(Human Protein Atlas,HPA)打算于2003年启动,是由瑞典研究人员倡议的大规模卵白质研究项目,次要目标是绘制人体组织和细胞中表达基因编码的卵白位置。

  人类卵白质图谱打算,来自HPA官方网站

  2017年12月1日,项目发布了第18版的人类卵白质图谱,图谱由三个子地图集构成,此中:组织图谱包含相关mRNA和卵白质程度的人类基因表达谱的消息,显示卵白质在人体所有次要组织和器官中的分布[1];细胞图谱供给对细胞内卵白质空间分布的高分辩率看法,显示卵白质在单细胞中的亚细胞定位[2];病理学图谱基于对来自8,000名患者的数据的17种次要癌症类型的阐发,显示卵白质程度对癌症患者保存的影响[3]。

  基于人类卵白质组图谱的研究协助科学家对人类多种疾病的发病机制进行分解和研究,然而现阶段组学阐发仍次要集中在单个(疾病)组织或单个组织的分歧细胞类型上,而健康人体组织的相关研究尚未有报道。别的,目前曾经从人类细胞和组织傍边获得了普遍的mRNA表达图谱,用来估算卵白品貌。然而越来越多的证据显示mRNA和卵白质程度的相关性相当差,这可能与转录后以及翻译后调控相关。

  为此,来自德国慕尼黑工业大学等多家合作单元的研究者阐发了来自人类卵白质图谱打算的29种次要的健康人体组织,绘制出人体卵白质表达的全面基线图。这些数据有助于卵白质的表达调控以及卵白组学医学研究与使用。相关研究成果于2019年2月18日颁发在国际出名期刊Molecular Systems Biology上。

  研究人员对来自人类卵白图谱打算的29种健康人体组织,进行了定量卵白质组阐发以及转录组测序,发生了18072个转录本和13640个卵白质的品貌图谱,此中37个卵白从未报道。生信阐发还获得4个成心思的成果:1、某些基因(出格是睾丸中的)虽然有较高的mRNA表达,但却检测不到卵白质;2、组织特同性表达的卵白质很是少;3、组织内及组织间的mRNA和卵白质数量之间具有很大差别;4、组织间卵白质的表达凡是比转录本更不变。

  1. 29种健康人体组织的转录组和卵白质组分析阐发

  研究人员起首通过label-free定量卵白质组学(质谱策略)和RNA-seq阐发了29份代表次要人体器官的健康组织标本(样本策略)。RNA-seq一共检测并定量到18072个卵白编码基因;而质谱一共定量到13640个卵白,平均笼盖了每个组织表达基因组的86 %。该研究还判定到37个从未报道过的卵白质,而这些卵白质均通过合成肽获得验证。这些“新”卵白质的表达程度比中值低约10倍,这可能是它们以前被脱漏的缘由。

  图1 研究利用的29种健康人体组织图

  阐发成果显示共有13413个编码基因可以或许同时在转录程度和卵白质程度上检测到,检测到的卵白质几乎逾越了mRNA表达的整个范畴(图2A)。然而成心思的是,虽然某些基因的mRNA程度较高,但却无法检测到卵白质(这些mRNA中约有1 / 3具有于睾丸中,次要参与精子发生过程,而其他组织则无此比例。)。

  2. mRNA与卵白质表达的组织特同性

  总的说来,大部门基因在所有组织中表达(转录程度37%、卵白质程度39%);部门基因在一种或多种组织中显示出高表达(转录程度43%、卵白质程度53%);还有平均0.73%的转录本和0.65%的卵白质表示出组织特同性。——两个显著的破例是大脑和睾丸,它们显示出更高百分比的组织特同性。

  图2、a、所有组织检测到的转录本(灰色)、卵白质(蓝色)以及未检测到卵白质的转录本(橙色);b、分歧功能类别直达录本和卵白质的相对分布和绝对数量

  转录本和卵白质组织表达分布的上述总体趋向也反映在基因的功能类别中(图2B)。例如,虽然疾病相关基因的表达遵照总体基因的表达分布纪律,但凡是药物靶点(出格是GPCRs)的表达遭到组织的限制——由于只要组织特同性的卵白质,才能成为更好的药物靶点。因而研究人员指出,人体卵白质表达基线图对于药物的发觉具有遍及价值,例如快速查抄感乐趣的特定靶点的表达谱,以便更好地舆解药物的不良临床效应和脱靶机制。

  此外,研究人员还发此刻卵白质程度上具有一组焦点的表达基因/卵白质,并且各个组织的特征并非mRNAs/卵白质表达的“有和无”,而是“高和低”。

  3. mRNA与卵白质表达相关性阐发

  RNA-Seq检测到的转录本的动态范畴大约逾越四个数量级,质谱检测到的卵白质的动态范畴逾越八个数量级(图3A)。一般来说,表达的动态范畴越宽,采样深度越低。卵白质程度上更宽的动态范畴意味着卵白质程度除了受mRNA程度影响外,也同时受卵白质的合成和不变性的影响。

  组织内mRNA和卵白质表达的庞大差别能够通过对转录本和卵白质的相对强度排序来察看到(图3B)。令人惊讶的是,在100个表达最高的mRNAs和卵白质中,只要大约20 %是不异的(图3C)。即便扩大到5000个高品貌的mRNAs和卵白质,堆叠率也只添加到60 %摆布。该成果反映了为何mRNA-卵白质品貌凡是只显示出适度的相关性。此外,很多卵白质在人体组织中以大致类似的程度表达,导致组织间mRNA/卵白质比率的相关性凡是不是很强(图3D)。

  图3 组织内和组织间的卵白质和转录本表达程度阐发

  研究人员还发觉组织间卵白质组的相关性强于转录组(图4A)。共惯性阐发(CIA)成果显示组织内的mRNA和卵白质程度比组织间的类似性更高(图4B)。此外,CIA还按照心理功能、免疫系统和胃肠道组织的类似性,对组织进行了聚类。风趣的是,这种聚雷同乎是由单个组织的细胞组分驱动的。例如,阑尾与脾脏、淋凑趣和扁桃体分成一组,这四个组织均含有大量的淋巴细胞;而十二指肠和小肠分成一组,两者均包含很大比例的(肠)腺细胞(图4C)。以上内容申明,决定卵白质定量表达的分子要素和机制必然是多种多样的。

  图4 卵白质和转录本表达程度的相关性阐发

  最初,研究人员操纵卵白质组数据进行了基因组正文,也即卵白质基因组学方面的研究。研究人员从几个层面评估了卵白质基因组学的长处。作者暗示,操纵卵白质组学识别卵白质SAAVs或新的编码序列具有很大的可能性,也需要更多的研究,更好的计较方式以及严酷的验证。总之,该研究可以或许为此后的基因或卵白质表达调控研究以及生物标记物的特同性评估,供给无效的数据支撑。

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